肺癌丨免疫治疗需要持续多久？用满2年可以停药吗？

来源：e药安全 2023-12-02 22:14:53

免疫检查点抑制剂（ICI）的问世充分改变了晚期肺癌患者的治疗格局。其通过对T细胞免疫抑制信号的解除，激活肿瘤患者的自身免疫系统来达到杀灭肿瘤细胞的目的。与靶向治疗停药后快速进展不同，免疫治疗具有独特的“拖尾效应”，这使得患者在接受免疫治疗停药后，肿瘤仍然会继续反应。HN5帝国网站管理系统

然而截至目前，ICI的最佳治疗时长尚无明确定论。在部分关键临床研究中，患者接受ICI的治疗时间长达2年；而在临床实践中，许多患者接受ICI治疗的时间实际上要超过2年。关于免疫治疗成功见效之后，到底该用多久才停下呢？这个问题一直困扰着许多临床医生和患者。本文通过分享K药的系列研究以及《JAMA Oncology》发表的一项回顾性研究，来试图回答这个问题。HN5帝国网站管理系统

本文概要HN5帝国网站管理系统

K药系列研究HN5帝国网站管理系统

1. KEYNOTE-010：PD-L1≧1%，K药对比多西他赛，二线；11.4%，完成2年治疗患者疗效显著，详细正文（11.4%为完成2年比例，下同）HN5帝国网站管理系统

2. KEYNOTE-024：PD-L1≧50%，K药对比化疗，一线，25.8%HN5帝国网站管理系统

3. KEYNOTE-042：PD-L1≧1%，K药对比化疗，一线，16.0%HN5帝国网站管理系统

4. KEYNOTE-021(非鳞)：II期，K药+化疗 VS 化疗，一线，20.0%HN5帝国网站管理系统

5. KEYNOTE-189(非鳞)：III期，K药+化疗 VS 化疗，一线，13.7%HN5帝国网站管理系统

6. KEYNOTE-407(鳞)：III期，K药+化疗 VS 化疗，一线，19.8%HN5帝国网站管理系统

JAMA OncologyHN5帝国网站管理系统

7. 一项回顾性分析：2年组 vs 无期限组，OS无差异HN5帝国网站管理系统

K药系列研究

KEYNOTE-010

KEYNOTE-010研究[1-2]：是一项多中心、Ⅱ/Ⅲ期、随机对照临床试验，评价pembrolizumab 在晚期PD-L1阳性经治NSCLC患者中的疗效及安全性。研究结果提示，pembrolizumab可作为PD?L1阳性（TPS≥1%）晚期经治（二线或三线）NSCLC患者新的治疗选择。鉴于两种剂量相似的临床获益，推荐临床使用Pembrolizumab以2mg/kg作为标准治疗剂量。2020年，《J Clin Oncol》杂志公布了其中位随访42.6个月的结果，并公布了完成2年/35疗程帕博利珠单抗治疗后，再次使用该药患者的数据。HN5帝国网站管理系统

研究设计以及患者基线特征HN5帝国网站管理系统

完成2年K药治疗疗效：690例患者中79例完成了2年35个周期的帕博利珠单抗治疗；完成治疗患者的12个月总生存率和无进展生存率分别为98.7%（95%CI，91.1%-99.8%）和72.5%（95%CI，59.9%-81.8%），24个月分别是86.3%（95%CI，72.7%-93.4%）和57.7%（95%CI，41.2%-71.0%），中位OS和 PFS未达到。根据实体瘤疗效分级标准，75名患者（94.9%）获得客观缓解，48名患者（64%）获得持续缓解。

完成35周期治疗HN5帝国网站管理系统

再次接受K药治疗

停药复发后K药疗效：8例患者疾病进展前接受了其他抗肿瘤治疗、失访等，另外71例患者中，23例患者再次出现复发。其中14例患者在帕博利珠单抗治疗进展后第二次接受其治疗：6例（43%）再次获得部分缓解，5例（36%）保持病情稳定。在数据截止时，5例完成17个周期治疗，11例（78.6%）还活着。

KEYNOTE-024

KEYNOTE-024研究[3]：一线、随机、对照、双肓的III期临床研究，评估帕博利珠单抗对比含铂化疗治疗PD-L1 TPS ≥ 50%、EGFR/ALK阴性的晚期NSCLC患者的有效性与安全性。2020年，《J Clin Oncol》杂志公布了经过5年长期随访（截至2020年6月1日），帕博利珠单抗较化疗仍然体现出更好的OS和更持久的获益。

↑ 患者基线特征HN5帝国网站管理系统

← 研究设计HN5帝国网站管理系统

完成2年K药治疗疗效：帕博利珠单抗单药组中，39例（25.8%，39/151）患者完成了2年35周期的治疗，其ORR高达82.1%[32/39，4例完全缓解（CR），28例部分缓解（PR）]，3年OS率高达81.4%。

完成2年治疗的患者HN5帝国网站管理系统

12例再治疗的患者HN5帝国网站管理系统

停药复发后K药疗效：12例患者因疾病进展再次接受K药治疗，ORR为33.3%（4/12），SD为50.0%（6/10），DCR为83.3%。

KEYNOTE-042

KEYNOTE-042研究：KEYNOTE-042研究是一项在PD-L1表达率≥1%[为扩大人群到PD-L1≧1%进行的研究]的进展期/转移性NSCLC一线治疗中比较Pembrolizumab与含铂化疗方案的疗效与安全性的开放性Ⅲ期研究。2020WCLC大会公布最新随访数据。

102例患者完成了35个周期(~2年)的免疫治疗。1）84.3%(86/102)最佳治疗反应为CR (n=2)或PR(n=84)，中位DOR为38.7个月(4.4-56.0)，78.4%(80/102)患者在数据分析时依然存活；2）PD-L1 TPS≥1%的患者完成35个周期治疗后的1年生存率为91.1%。3）26例患者接受了第二阶段帕博利珠单抗治疗，治疗开始后的ORR为15.4%(均为PR)，中位 PFS为11.3个月，疾病控制率(CR+PR+SD)为76.9%，80.8%(21/26)患者在数据截止时存活。

完成35周期患者的疗效HN5帝国网站管理系统

KEYNOTE-021

KEYNOTE-021研究[4]：II期研究，比较晚期非鳞NSCLC患者Pembrolizumab联合标准化疗（培美曲塞+卡铂）与单纯化疗（培美曲塞+卡铂）的疗效、安全性和不同PD?L1状态下患者的转归。KEYNOTE-021G研究的结果被大型III期临床研究——KEYNOTE-189研究证实，2020年《J Thorac Oncol》进一步报道了KEYNOTE-021G随访36个月的数据，并报道了治疗满35周期或两年的患者随访数据。HN5帝国网站管理系统

研究设计↑

患者基线特征→

完成2年K药治疗疗效：共计12例（20%，12/60）患者完成35周期或两年的治疗，83%为女性，75%的患者PD-L1≥1%，12例患者均出现客观响应，3年响应持续率为100%。数据分析时，仍有7例患者继续有客观响应，11例患者在数据分析时仍然存活，1例患者接受第二疗程Pembrolizumab治疗，疗效评估为SD。HN5帝国网站管理系统

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完成35周期/2年治疗的患者的游泳图

KEYNOTE-189

KEYNOTE-189研究（非鳞）：基于KN021研究，开展了EGFR/ALK野生型的NSCLC非鳞癌的国际、随机、双肓、对照的K药联合化疗对比化疗一线治疗的III期临床研究。2021年，最终分析的研究结果发表在Annals of Oncology杂志上[5]。HN5帝国网站管理系统

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研究中，56例患者完成35周期治疗，基线特点和ITT人群相似，其中83.9%的患者PD-L1≥1%，中位治疗时间为25.6个月，ORR为85.7%，包括4例CR，44例PR及8例SD，中位响应持续时间为34.5个月，中位OS未达到。在数据截止时，53例【(94.6%)，PD-L1≥50%，n=30；1-49%，n=15；<1%，n=6，和2例无法评估】存活，33例无疾病进展或后续治疗，14例在完成35周期前出现疾病进展并允许按照方案规定在进展后继续治疗。这部分患者中，3~4度不良反应发生率为60.7%。HN5帝国网站管理系统

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KEYNOTE-407

KEYNOTE-407研究[6]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗或安慰剂联合卡铂和紫杉醇/白蛋白紫杉醇用于IV期鳞状NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。符合入组条件的患者按1：1随机分组，接受帕博利珠单抗（200 mg）+化疗或安慰剂+化疗，Q3W，4个周期，之后接受帕博利珠单抗或安慰剂维持治疗，最多35个周期。2021年ELCC大会上，研究者报告了完成35个疗程（约2年）的患者的长期数据和结局。HN5帝国网站管理系统

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研究结果：联合免疫治疗组和单纯化疗组分别有278例和281例患者接受随机化。两组中位OS分别为17.2个月和11.6个月，HR=0.71，3年OS率分别为29.7%和18.2%。在55例完成帕博利珠单抗35个周期的患者中，ORR为92.7％（5例 CR，46例 PR），其中4例患者（7.3％）疾病稳定（SD）。51例（92.7％）存活，完成35个周期后的1年OS和PFS率分别为96.0％和82.6％。7例患者在数据截止时开始了第二疗程的帕博利珠单抗治疗。

JAMA Oncology

一项回顾性分析[7]

来自宾夕法尼亚大学Abramson Cancer Center的研究团队回顾性收集2016年至2021年间706例符合条件的患者（驱动基因阴性、一线接受免疫单药/免疫+化疗联合治疗，且免疫治疗时长≥700天、仍无病情进展）。其中，2年时仍在接受治疗且无进展的患者被分为固定疗程组（2年后停止治疗；治疗时间为700~759天）和无限期疗程组（持续治疗时间超过2年；治疗时间≥760天）。两组分别纳入113例和593例患者。

↑ 筛选流程图HN5帝国网站管理系统

基线特征 →HN5帝国网站管理系统

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中位随访14.0个月（从治疗后760天开始）的分析结果显示，两组的总生存率并无显著差异。两组3年生存率分别为89% vs 91%；4年生存率分别为79% vs 81%。HN5帝国网站管理系统

两组生存曲线图

两组存活率HN5帝国网站管理系统

另外在固定疗程组中，共有11例患者出现疾病进展，并再次接受免疫治疗（8例为单药再挑战、3例为联合治疗）后的中位第二次无进展生存期（PFS2）为8.1个月。这说明停药后出现疾病复发的患者再进行免疫治疗仍然有可行性。

但需要指出的是，即使在国外，在接受免疫治疗满2年后，只有约1/5的患者在未出现疾病进展或死亡的情况下停止治疗。

小结

1. 根据现有数据，免疫治疗2年可能是合理的，免疫治疗用药并不是用的越久越好；停药后复发进展，再次使用免疫治疗，效果仍然不错。不过这个是基于事后分析，仍然需要开展大规模的前瞻性研究，以评估最佳治疗时间。

2. 陆续会有肺友咨询，免疫药物维持使用2年后疗效很不错，是否需要继续使用。首先没有指南和循证医学证据支持，长时间使用不可避免会发生各种不良反应，但停药后也有部分患者（1/3）会出现疾病进展。不过从实际情况来看，在国外治疗满2年后多数患者仍然继续接受免疫治疗。所以在临床实践中，需要考验医生、患者的智慧，综合各种情况而定。

参考资料HN5帝国网站管理系统

[1]Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial [J]. Lancet, 2016, 387(10027):1540-1550.HN5帝国网站管理系统

[2]Herbst RS, Garon EB, Kim DW, et al. Long-Term Outcomes and RETreatment Among Patients With Previously Treated, Programmed Death-Ligand 1?Positive, Advanced Non?Small-Cell Lung Cancer in the KEYNOTE-010 Study. J Clin Oncol. 2020 May 10;38(14):1580-1590. doi: 10.1200/JCO.19.02446. HN5帝国网站管理系统

[3]Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50. J Clin Oncol. 2021 Apr 19:JCO2100174. doi: 10.1200/JCO.21.00174. HN5帝国网站管理系统

[4]Awad MM,Gadgeel SM, Borghaei H, et al. Long-Term Overall Survival From KEYNOTE-021Cohort G: Pemetrexed and Carboplatin With or Without Pembrolizumab as First-Line Therapy for Advanced Nonsquamous NSCLC. J Thorac Oncol. 2020 Oct15:S1556-0864(20)30761-9. doi: 10.1016/j.jtho.2020.09.015HN5帝国网站管理系统

[5]Rodríguez-Abreu D, Powell SF, Hochmair MJ, et al. Pemetrexed plus platinum with or without pembrolizumab in patients with previously untreated metastatic nonsquamous NSCLC: protocol-specified final analysis from KEYNOTE-189. Ann Oncol. 2021 Jul;32(7):881-895. doi: 10.1016/j.annonc.2021.04.008. HN5帝国网站管理系统

[6]97O - First-line pembrolizumab plus chemotherapy for patients with advanced squamous NSCLC: 3-year follow-up from KEYNOTE-407.ELCC 2021.HN5帝国网站管理系统

[7]Sun L, Bleiberg B, Hwang W-T, et al. Association Between Duration of Immunotherapy and Overall Survival in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer[J]. JAMA Oncology, 2023.HN5帝国网站管理系统